トップページ > 診療科・専門外来 > 婦人科「子宮内膜症、特にチョコレート嚢胞の治療について」

診療科・専門外来のご案内

婦人科「子宮内膜症、特にチョコレート嚢胞の治療について」

Ⅰ.子宮内膜症、特にチョコレート嚢胞

1.子宮内膜症の問題点

子宮内膜症(チョコレート嚢胞)の問題点

  子宮内膜症は生殖女性の3~10%に発生するとされるポピュラーな疾患で近年増加傾向にあるようです。女性の一生を通じて‘‘Quality of Life``を著しく損なう疾患で、4つの困った問題点があります。1つ目は痛み、それも"日常生活に影響するほどの痛み"を起こすこと。90%の患者さんは月経痛を訴えますし、月経期以外にも腹痛や腰痛、或いは排便痛をきたします。卵巣に発生した内膜症(チョコレート嚢胞)はしばしば破裂して急性腹症を呈し、急性虫垂炎として緊急手術中に発見されることも珍しくありません。2つ目の問題は不妊症の原因になるということです。内膜症は20~30代前半に好発することを鑑みれば事はより深刻です。内膜症患者では3年間の累積妊娠率が軽症でも約50%、チョコレート嚢胞を有する重症例となると5%と報告されます。治療は腹腔鏡下手術がfirst choiceですが、術後の妊娠が最終ゴールである以上、不妊症診療にも精通した医師が執刀し、引き続いて妊娠に向けての治療も行うことが much better、これは私の持論です。

子宮内膜症と不妊症

術後妊娠例のほとんどは2年以内に成立しますが、妊娠に至らない症例では再発の心配が出てきます。これが3つ目の問題点です。2009年の報告では術後2年で20%、5年で40~50%が再発するとされています。近年の晩婚化、内膜症発症の若年化も相まって、術後再発は私ども婦人科医の中でも大きな問題となっており、前任地ではいち早くこの問題に取り組んでまいりました。詳細については別項で詳しくお話しいたします。さて、最後は癌化の問題です。卵巣内膜症の癌化については古くから知られていましたが、詳細な頻度が最近、近県の静岡から報告されました。それによると20~30歳代では1%前後ですが、40歳以降は4~5%に増加するとのことです。従って、癌化を予防するためには40歳以降の内膜症に対して根治的手術を積極的に考慮する必要があります。一般的に内膜症は閉経後に自然治癒すると信じられてきましたが、50歳以降の癌化率は20~25%、更に60歳まで放置すると約半数が癌化するという報告があることも是非覚えておいていただきたいと思います。

↑ ページの先頭に戻る


2.子宮内膜症・チョコレート嚢胞の治療は?

チョコレート嚢胞摘出術の実際

チョコレート嚢胞がある場合: 
患者さんの年齢や妊娠の希望の有無に関わらず腹腔鏡下手術が必要です。妊娠の希望がある場合には腹腔鏡下嚢胞摘出術(チョコレート嚢胞のみを摘出し、正常卵巣部分を残します)をお勧めします。術後は約70%の患者さんに自然妊娠が成立します。(平成10年~平成23年までに私が腹腔鏡下手術を施行した患者さんの治療成績です。世界的な報告と比べても成績が良いのがチョッピリ自慢です)術後1~2年しても妊娠されない場合には排卵誘発治療を考慮します。また、年齢が35歳を超えている場合や卵管の癒着が高度であった患者さんでは体外受精を早めにおすすめすることがあります。

チョコレート嚢胞合併不妊症治療の実際

 未婚の患者さんの場合にも同様の手術を行いますが、術後は再発を予防するために黄体ホルモン療法を受けていただきます。一方、既に出産を終えて妊娠を希望されない患者さんでは子宮付属器摘出術が第1選択になります。患側の卵巣と卵管を摘出する方法で、再発の心配がありません。

チョコレート嚢胞が無い場合;
内膜症の腹膜病変が主体の患者さんでは生理痛を改善する目的でホルモン療法(低容量ピル・黄体ホルモン)を行います。

↑ ページの先頭に戻る

3.腹腔鏡下嚢胞摘出術の問題点は?

 チョコレート嚢胞摘出術後に残存卵巣機能が悪化するかもしれないとする研究結果が最近、海外や日本で相次いで報告されました。研究の多くはAMH(抗ミュラー管ホルモン)を卵巣機能の指標として用い、嚢胞摘出術の前後に採血を行ってAMHを測定した結果、術後に数値が低下することを指摘しています。チョコレート嚢胞を摘出する際に正常卵巣の一部も同時に摘出されること・残存卵巣からの出血を止血するために電気メスによる操作を加えることなどが原因と考えられています。残存卵巣機能の低下を危惧する産婦人科医の中にはよりダメージの軽い方法(レーザーを用いる方法やアルコール固定法)を施行したり、手術そのものを控えることを勧める人もいますが、私は別の考えをもっています。
AMH測定法は当初、体外受精を施行する際に排卵誘発剤に対する卵巣の反応性を前もって知るための指標として開発されました。月経周期やホルモン剤使用による影響がないとされたため、より簡単に卵巣の反応性を知る検査として注目を浴びましたが、最新の研究ではAMH測定の意味に?印をつけざるを得ない結果が得られています。結論を言うと、AMHは検査をした時点での排卵誘発剤に対する卵巣の反応性の目安になるかもしれませんが、卵巣の予備能力、或いは卵巣内に貯蔵されている卵子の質を示すものではないということです。チョコレート嚢胞摘出術では、例えベテランの医師が施行したとしても、嚢胞に正常卵巣の一部がくっついて摘出されることは避けられないかもしれません。しかし、卵巣内に残っている数多くの卵子の質に影響することはないし、術後の妊娠に影響することも皆さんが心配するほどではありません。ちなみに、これまでにチョコレート嚢胞摘出が体外受精の結果に影響を及ぼすかを調べた研究が9つあります。体外受精のための排卵誘発剤に対する卵巣の反応性が悪くなったとした報告は9例中3例、妊娠率が悪化したとの報告は9例中2例のみでした。
さて、ここで改めてチョコレート嚢胞は完全に病巣を摘出しなければ再発する疾患であるということを思い出してください。摘出したチョコレート嚢胞の詳細な顕微鏡検査の結果が最近、報告されました。それによると病巣は平均0.6mmの深さまで及んでおり、中には1.5mmの深さまで病巣が浸潤している例もあったとのことです。ということは、レーザーやアルコールを用いた治療では、チョコレート嚢胞のごく表面だけを処理する方法なので、完全に病巣を処理することが不可能ということになります。実は臨床的にもこれらの方法では病巣を完全に除去できないことを裏付ける結果が既に得られています。2000年頃にチョコレート嚢胞を有する不妊症患者さんの手術法はどのような方法が良いのかを調べる大規模な研究が2つ行われました。これらの研究では嚢胞摘出とレーザーを用いる方法とを比較しており、いずれの研究でも術後の妊娠率・再発率ともに嚢胞摘出が勝っていることが証明されました。また、アルコール固定法は、実は日本で始められた方法ですが、術後の再発率は80%近くある他、卵巣周囲に強い癒着を生じる欠点があることが判明しています。従って、今後は限られたケース(体外受精の採卵前など)にのみ施行されるべきでしょう。
では、チョコレート嚢胞は手術しないほうがいいのでしょうか?
必ずしも自然妊娠にこだわらない患者さんでは体外受精という選択枝があります。初期のころはチョコレート嚢胞があると、体外受精の妊娠率が悪化するとされていましたが、最近は体外受精のテクニックが完成されたこともあり、例えチョコレート嚢胞があっても妊娠率が悪くなることはないと考えられています。ただし、チョコレート嚢胞がある状態で採卵(膣から卵巣に針を刺して卵子を吸引・採取すること)した場合、嚢胞に感染が起こって膿瘍を形成することがあるため、術前に少なくとも嚢胞内容を穿刺・排液したほうがよいでしょう。また、チョコレート嚢胞が妊娠中に破裂したり、内膜症病変から大量出血をきたすリスクがあることも覚悟する必要があります。これらのことを考えると嚢胞を放置したまま妊娠することにも少なくない問題がありそうです。
何より、恐らくほとんどの患者さんは自然妊娠を希望しておられるということを鑑みると、如何に残存卵巣にダメージを残さないように嚢胞を摘出するかが最も重要ではないかと私は思います。
そのためにはどうすれば良いのか?
当たり前のことですが、愛護的で、丁寧な手術を行うことが最も大切だと思います。病巣は完全に除去し、正常卵巣部分は少しでも多く、良い状態で温存すること、外科医にとっては‘‘言うは易く、行うは難い‘‘作業なのですが、この基本を誠心誠意行うことが重要だと信じています。あとは腹腔内を徹底的に洗浄すること・徹底的に癒着防止策を講じることも術後の妊娠には大変有効です。他の方法としては、手術前に適切な期間、ホルモン療法(GnRHa療法、黄体ホルモン療法)を施行することに現在、取り組んでいます。卵巣機能の温存や癒着予防に効果があるのではないかと期待しています。


↑ ページの先頭に戻る

Ⅱ.チョコレート嚢胞再発予防について

1.チョコレート嚢胞再発予防・・術後黄体ホルモン療法の実際

 先述したように、チョコレート嚢胞を摘出した場合、しばしば再発することが問題となっています。当科では未婚者など、術後早期の妊娠を希望しない症例に対して再発予防目的に黄体ホルモンを長期投与する試みに2005年より取り組んできました。術後早期(2週間以内)から黄体ホルモン剤;①プロべラ(メドロキシ酢酸プロゲステロン;1日5~10mg)或いは②ディナゲスト(ジエノゲスト;1日2錠)の服用を開始し、妊娠が可能となるまで続行します。服用中は排卵が抑制される結果、無月経となりますが、服用を止めれば1~2カ月で月経が再開し、排卵が起こるようになります。内服中、時に出血を認めますが、量が少量ならば治療効果に影響ありません。これまで(2012年11月の時点)計63例に平均3年間、最長例では6年間超、治療を行いました。幸いながら、投与例には再発を認めておりませんので、術後黄体ホルモン療法は再発予防に有効であると実感しています。
尚、プロべラ(メドロキシ酢酸プロゲステロン)は更年期障害に対するホルモン補充療法にも頻用されている黄体ホルモンですが、近年、心血管系疾患を多少増加させる危険性が指摘されています。プロべラに少量含まれている男性ホルモンがどうも原因のようです。内膜症世代の患者さんは更年期世代より若い患者さんばかりですので、まず心血管疾患の心配はないと思いますが、より安全に治療を受けていただくために男性ホルモン作用を含まない製剤(ディナゲストやデュファストンなど)に変更することを予定しています。もちろん、黄体ホルモン療法中には定期的に採血検査(コレステロール、血液凝固能など)や乳癌検診を受けていただきます。


↑ ページの先頭に戻る

2.なぜ黄体ホルモン療法は再発を予防するのか?

黄体ホルモンの再発予防効果

①黄体ホルモンの抗内膜症作用
卵巣からは主として2つのホルモンが分泌されます。一つがエストロゲンで、本来、女性にとってとても大切な働きを持っていますが、このエストロゲンが内膜症の発症や進行に重要な役割を演じています。そしてもうひとつが黄体ホルモンで、排卵後に卵巣から分泌されます。エストロゲンは子宮内膜に対して増殖促進的に作用します。一方、黄体ホルモンはエストロゲンの作用を抑える効果、すなわち内膜の増殖を抑制する作用があります。平たく言えば黄体ホルモンは内膜症を抑える効果があるということです。実は1980年代には内膜症の治療として黄体ホルモンを投与することがよく行われていました。当時は非常に大量(プロべラの場合、30~100mg;当科での処方量の約10倍です)を投与していたため、副作用が強く、やがて行われなくなりました。ところが最近になって内膜症の治療には長期間の投薬が必要ということが理解されるようになり、黄体ホルモン剤が改めてクローズアップされるようになりました。
ディナゲストは最も新しい黄体ホルモン製剤で、むくみ・体重増加といった従来の黄体ホルモン製剤につきものであった男性ホルモン作用がないことが特徴です。長期間でも安心して服用していただけます。

②月経血の腹腔内への逆流を防止する
月経血は膣へ流れるだけと思っている人、多くないでしょうか?
実はほとんどの女性では卵管を介してお腹の中にも逆流しているのです。子宮内膜症の原因はいまだ完全には解明されていませんが、月経血に交じって腹腔内に流入した子宮内膜が子宮や卵巣に生着して、病変を形成する可能性が考えられています。一方、腹腔内に流れ出た血液は分解されて、最終的に鉄(Fe)となります。最近の研究では腹腔内の過剰なFeが内膜症の発症や進行に関わっていることもわかってきています。腹腔内への内膜組織の逆流やFeの過剰な蓄積を防止する、すなわち卵管を介する月経血の逆流を防止することが内膜症の再発予防になることは、術後に妊娠した場合(月経が止まりますから、当然、逆流はおこりません)やチョコレート嚢胞摘出と同時に子宮内膜焼灼術を施行した場合(内膜焼灼により月経量が激減するため、逆流もほぼ消失します)ではチョコレート嚢胞の再発がおこりにくいという臨床的事実からも明らかです。黄体ホルモン服用中は基本的に無月経になりますから、腹腔内への月経血の逆流もほぼ無くなります。黄体ホルモンのこういった効果も内膜症の再発予防効果に一役買っています。月経を止めることは若い患者さんにとって抵抗があることかもしれませんが、内膜症の再発予防にとってはとても大切なことなのです。服用を中止すれば速やかに月経は始まりますので心配ありません。尚、黄体ホルモン療法中に大量の出血が続くようであれば治療効果が半減してしまうので、すぐに受診していただくことが大切です。

黄体ホルモン受容体活性とNFKB活性

③Nuclear Factor κβと黄体ホルモン抵抗性
内膜症の患者さんでは病巣(異所性内膜)と子宮(正所性内膜)内に存在する内膜組織において黄体ホルモンの作用が減弱していることがわかっています。この現象を子宮内膜症における黄体ホルモン抵抗性と呼んでいます。病巣において黄体ホルモン作用が減弱すると局所でエストロゲン作用が優位になる結果、病巣の悪化をきたします。正所内膜での黄体ホルモン作用の減弱は内膜細胞の増殖能や不死化を増長します。こういった内膜細胞は月経時に腹腔内に逆流すると内膜症病巣を形成しやすいと考えられます。


黄体ホルモンが作用を発揮するには
ⅰ)標的細胞内に質的・量的に十分な黄体ホルモン受容体が存在すること ⅱ)黄体ホルモンが受容体と結合すること ⅲ)ホルモンと結合した受容体が細胞内の核へと移動すること ⅳ)核の中で他の因子と相互作用することが不可欠で、その結果、数多くの遺伝子の働きを調節しています。内膜症では黄体ホルモンの作用が伝達される経路の幾つかに機能不全があるため、黄体ホルモンの作用が正常に発揮されないことが解明されつつあります。

なぜ黄体ホルモンの伝達経路に機能不全が生じるのかについては、どうもNuclear Factor κβ(NFKB)という因子が中心的な役割を担っていそうです。NFKBは多くの組織では不活化状態にあり、炎症によって活性化されます。一旦、活性化されると炎症・細胞の増殖・血管新生・浸潤・アポトーシスなどに関わる数多くの因子を誘導します。重要なことはNFKBが一旦、活性化されると炎症を更に悪化させる結果、NFKBの活性化状態が更に持続する悪循環に陥ることです。また、NFKBによって誘導される因子はいずれも内膜症の進行や発症にとても深く関わっているということも重要です。実際に内膜症の患者さんでは、腹腔内や病巣においてNFKB活性が亢進しており、更に黄体ホルモンの伝達経路に直接的・間接的に悪影響を及ぼしていることがわかってきました。このようにNFKBは炎症・細胞の増殖・血管新生・浸潤・アポトーシスなどに関わる因子を誘導して内膜症を増悪させるのみならず、黄体ホルモンの伝達を邪魔することによっても内膜症の進行に影響を及ぼしています。一方ではNFKBは黄体ホルモン受容体作用によって、その働きが抑制されることもわかっています。NFKBと黄体ホルモン受容体はお互いがお互いをけん制し合う間柄なのです。


↑ ページの先頭に戻る

3.黄体ホルモンをより効果的に使用するためには

手術後の再発予防に黄体ホルモンが有効である理由

 内膜症という病気を黄体ホルモン受容体とNFKBの関係からみると、正常の状態では黄体ホルモン受容体活性とNFKB活性が均衡していますが、内膜症ではNFKB寄りに傾いている状態ととらえることができます。恐らくこの傾きは内膜症が進行すれば進行するほど更に傾いていくものと思われます。こういう状態では内膜症の治療として黄体ホルモン剤を投与しても、十分な効果が得られないことがお分かりいただけるでしょう。
では内膜症をより効果的に治療するためにはどうしたらよいのでしょうか?

答えは簡単です。まずNFKB寄りに傾いている黄体ホルモン受容体とNFKBの関係を元のイーブンな状態に戻してやればよいのです。では、黄体ホルモン受容体とNFKBの関係を元に戻すにはどうしたら良いのか・・・私は腹腔鏡下手術が最良だと思います。手術により病巣を完全に除去し、更に腹腔内を徹底的に洗浄することにより腹腔内の炎症をとりきること、これがNFKB活性を抑える一番の方法です。そして術後にもう2度とNFKBよりに傾かないようにするために黄体ホルモンを投与することが再発の予防になります。こういう状態で黄体ホルモンを投与する場合にはより少量ですむということもご理解いただけるものと思います。

 チョコレート嚢胞術後の再発予防になぜ黄体ホルモンが有効であるかをまとめると①黄体ホルモン自体の抗内膜症作用②月経血の腹腔内逆流の防止③手術により一旦、正常化したNFKBとの関係が再びNFKB寄りに傾くことを予防する ということになります。かなり難しい話になってしまいましたが、おわかりいただけましたか?ご質問等あればいつでも婦人科までご相談ください。

→ 婦人科 トップページに戻る