婦人科「子宮内膜症、特にチョコレート嚢胞の治療について」

Ⅰ.子宮内膜症、特にチョコレート嚢胞

1.子宮内膜症の問題点

　 子宮内膜症は生殖女性の３～１０％に発生するとされるポピュラーな疾患で近年増加傾向にあるようです。女性の一生を通じて''Quality of Life``を著しく損なう疾患で、4つの困った問題点があります。1つ目は痛み、それも"日常生活に影響するほどの痛み"を起こすこと。90％の患者さんは月経痛を訴えますし、月経期以外にも腹痛や腰痛、或いは排便痛をきたします。卵巣に発生した内膜症（チョコレート嚢胞）はしばしば破裂して急性腹症を呈し、急性虫垂炎として緊急手術中に発見されることも珍しくありません。2つ目の問題は不妊症の原因になるということです。内膜症は20～30代前半に好発することを鑑みれば事はより深刻です。内膜症患者では3年間の累積妊娠率が軽症でも約50％、チョコレート嚢胞を有する重症例となると5％と報告されます。治療は腹腔鏡下手術がfirst choiceですが、術後の妊娠が最終ゴールである以上、不妊症診療にも精通した医師が執刀し、引き続いて妊娠に向けての治療も行うことが much better、これは私の持論です。

術後妊娠例のほとんどは2年以内に成立しますが、妊娠に至らない症例では再発の心配が出てきます。これが3つ目の問題点です。2009年の報告では術後2年で20％、5年で40～50％が再発するとされています。近年の晩婚化、内膜症発症の若年化も相まって、術後再発は私ども婦人科医の中でも大きな問題となっており、前任地ではいち早くこの問題に取り組んでまいりました。詳細については別項で詳しくお話しいたします。さて、最後は癌化の問題です。卵巣内膜症の癌化については古くから知られていましたが、詳細な頻度が最近、近県の静岡から報告されました。それによると20～30歳代では1％前後ですが、40歳以降は4～5％に増加するとのことです。従って、癌化を予防するためには40歳以降の内膜症に対して根治的手術を積極的に考慮する必要があります。一般的に内膜症は閉経後に自然治癒すると信じられてきましたが、50歳以降の癌化率は20～25％、更に60歳まで放置すると約半数が癌化するという報告があることも是非覚えておいていただきたいと思います。

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2.子宮内膜症・チョコレート嚢胞の治療は？

チョコレート嚢胞がある場合：　
患者さんの年齢や妊娠の希望の有無に関わらず腹腔鏡下手術が必要です。妊娠の希望がある場合には腹腔鏡下嚢胞摘出術（チョコレート嚢胞のみを摘出し、正常卵巣部分を残します）をお勧めします。術後は約７０％の患者さんに自然妊娠が成立します。（平成１０年～平成２３年までに私が腹腔鏡下手術を施行した患者さんの治療成績です。世界的な報告と比べても成績が良いのがチョッピリ自慢です）術後１～２年しても妊娠されない場合には排卵誘発治療を考慮します。また、年齢が３５歳を超えている場合や卵管の癒着が高度であった患者さんでは体外受精を早めにおすすめすることがあります。

　未婚の患者さんの場合にも同様の手術を行いますが、術後は再発を予防するために黄体ホルモン療法を受けていただきます。一方、既に出産を終えて妊娠を希望されない患者さんでは子宮付属器摘出術が第１選択になります。患側の卵巣と卵管を摘出する方法で、再発の心配がありません。

チョコレート嚢胞が無い場合；
内膜症の腹膜病変が主体の患者さんでは生理痛を改善する目的でホルモン療法（低容量ピル・黄体ホルモン）を行います。

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3.腹腔鏡下嚢胞摘出術の問題点は？

　チョコレート嚢胞摘出術後に残存卵巣機能が悪化するかもしれないとする研究結果が最近、海外や日本で相次いで報告されました。研究の多くはAMH（抗ミュラー管ホルモン）を卵巣機能の指標として用い、嚢胞摘出術の前後に採血を行ってAMHを測定した結果、術後に数値が低下することを指摘しています。チョコレート嚢胞を摘出する際に正常卵巣の一部も同時に摘出されること・残存卵巣からの出血を止血するために電気メスによる操作を加えることなどが原因と考えられています。残存卵巣機能の低下を危惧する産婦人科医の中にはよりダメージの軽い方法（レーザーを用いる方法やアルコール固定法）を施行したり、手術そのものを控えることを勧める人もいますが、私は別の考えをもっています。
AMH測定法は当初、体外受精を施行する際に排卵誘発剤に対する卵巣の反応性を前もって知るための指標として開発されました。月経周期やホルモン剤使用による影響がないとされたため、より簡単に卵巣の反応性を知る検査として注目を浴びましたが、最新の研究ではAMH測定の意味に？印をつけざるを得ない結果が得られています。結論を言うと、AMHは検査をした時点での排卵誘発剤に対する卵巣の反応性の目安になるかもしれませんが、卵巣の予備能力、或いは卵巣内に貯蔵されている卵子の質を示すものではないということです。チョコレート嚢胞摘出術では、例えベテランの医師が施行したとしても、嚢胞に正常卵巣の一部がくっついて摘出されることは避けられないかもしれません。しかし、卵巣内に残っている数多くの卵子の質に影響することはないし、術後の妊娠に影響することも皆さんが心配するほどではありません。ちなみに、これまでにチョコレート嚢胞摘出が体外受精の結果に影響を及ぼすかを調べた研究が９つあります。体外受精のための排卵誘発剤に対する卵巣の反応性が悪くなったとした報告は９例中３例、妊娠率が悪化したとの報告は９例中２例のみでした。
さて、ここで改めてチョコレート嚢胞は完全に病巣を摘出しなければ再発する疾患であるということを思い出してください。摘出したチョコレート嚢胞の詳細な顕微鏡検査の結果が最近、報告されました。それによると病巣は平均０．６mmの深さまで及んでおり、中には１．５mmの深さまで病巣が浸潤している例もあったとのことです。ということは、レーザーやアルコールを用いた治療では、チョコレート嚢胞のごく表面だけを処理する方法なので、完全に病巣を処理することが不可能ということになります。実は臨床的にもこれらの方法では病巣を完全に除去できないことを裏付ける結果が既に得られています。２０００年頃にチョコレート嚢胞を有する不妊症患者さんの手術法はどのような方法が良いのかを調べる大規模な研究が２つ行われました。これらの研究では嚢胞摘出とレーザーを用いる方法とを比較しており、いずれの研究でも術後の妊娠率・再発率ともに嚢胞摘出が勝っていることが証明されました。また、アルコール固定法は、実は日本で始められた方法ですが、術後の再発率は８０％近くある他、卵巣周囲に強い癒着を生じる欠点があることが判明しています。従って、今後は限られたケース（体外受精の採卵前など）にのみ施行されるべきでしょう。
では、チョコレート嚢胞は手術しないほうがいいのでしょうか？
必ずしも自然妊娠にこだわらない患者さんでは体外受精という選択枝があります。初期のころはチョコレート嚢胞があると、体外受精の妊娠率が悪化するとされていましたが、最近は体外受精のテクニックが完成されたこともあり、例えチョコレート嚢胞があっても妊娠率が悪くなることはないと考えられています。ただし、チョコレート嚢胞がある状態で採卵（膣から卵巣に針を刺して卵子を吸引・採取すること）した場合、嚢胞に感染が起こって膿瘍を形成することがあるため、術前に少なくとも嚢胞内容を穿刺・排液したほうがよいでしょう。また、チョコレート嚢胞が妊娠中に破裂したり、内膜症病変から大量出血をきたすリスクがあることも覚悟する必要があります。これらのことを考えると嚢胞を放置したまま妊娠することにも少なくない問題がありそうです。
何より、恐らくほとんどの患者さんは自然妊娠を希望しておられるということを鑑みると、如何に残存卵巣にダメージを残さないように嚢胞を摘出するかが最も重要ではないかと私は思います。
そのためにはどうすれば良いのか？
当たり前のことですが、愛護的で、丁寧な手術を行うことが最も大切だと思います。病巣は完全に除去し、正常卵巣部分は少しでも多く、良い状態で温存すること、外科医にとっては''言うは易く、行うは難い''作業なのですが、この基本を誠心誠意行うことが重要だと信じています。あとは腹腔内を徹底的に洗浄すること・徹底的に癒着防止策を講じることも術後の妊娠には大変有効です。他の方法としては、手術前に適切な期間、ホルモン療法（GnRHa療法、黄体ホルモン療法）を施行することに現在、取り組んでいます。卵巣機能の温存や癒着予防に効果があるのではないかと期待しています。

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Ⅱ.新しい腹腔鏡下チョコレート嚢胞摘出術；卵巣機能を温存するための工夫

1.摘出されたチョコレート嚢胞の病理学的検査

　写真はチョコレート嚢胞の性状を顕微鏡で調べたものです。嚢胞表面に内膜症の病巣があり、その下部には線維化の層を認めます。線維化というのは一般的には卵巣が何某かのダメージを受けた場合に生じる変化とされています。そして線維化層の更に下方には正常卵巣組織が認められます。やはり、チョコレート嚢胞摘出術により正常卵巣の少なくとも一部は同時に摘出されてしまう可能性があるようです。では、嚢胞摘出にともなって正常卵巣の一部が同時に摘出されるということが、内膜症嚢胞に特徴的なことなのか、或は腹腔鏡手術に原因があるのかをみてみますと、内膜症嚢胞では開腹手術、腹腔鏡手術に関らず高い率で正常卵巣のlossが生じるようです。（正常卵巣が同時に切除される割合　開腹；80％　腹腔鏡；65％）一方、非内膜症嚢胞、例えば皮様嚢腫ではその確率は半分でした。（開腹；41％　腹腔鏡；32％）( Alborzi et al, Fertil, Steril;2009 ）

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2.どんな術式が卵巣温存に有効か？

　続いて、病理学的検査の文献を見てみると、卵巣機能を温存しつつチョコレート嚢胞を摘出する方法について幾つかヒントが得らえました。一つ目がチョコレート嚢胞のサイズが大きくなるほど、正常卵巣組織のlossが多くなるということです。（Roman et al, Hum. Reprod;2010）この事実はチョコレート嚢胞のサイズが小さい状態での手術が望ましいということを示唆します。一般的にはチョコレート嚢胞摘出術は嚢胞サイズが４ｃｍ以上である場合に推奨されますが、４ｃｍより小さい状態での手術を考慮すべきかもしれません。また、術前に経膣的に嚢胞を穿刺して嚢胞を縮小させることも有効かもしれません。北里大学産婦人科ではチョコレート嚢胞が大きい場合、4週間毎に嚢胞穿刺を繰り返し、嚢胞が２ｃｍ以下になったところで腹腔鏡手術を施行する方法を施行し、再発率30％、術後妊娠率を63％と報告しています。術前の嚢胞サイズが小さいほど、再発が起こりにくいという結果も 得られたようで、嚢胞が小さい状態で手術を行う妥当性を強く示しています。残念ながら、卵巣機能への影響については検討されてないようでした。( Ogino et al, Obstet. Gynecol. Therapy;2011) 二つ目は、嚢胞の底部（卵巣門近傍）では、卵巣組織のlossが起こりやすい反面、嚢胞辺縁部ではlossが起こりにくいということです。( Ludovico et al, Hum. Peprod; 2005)
改めて、これまで施行したチョコレート嚢胞摘出術ビデオを見てみますと、卵巣門近傍では強い線維化により嚢胞と卵巣実質が固着していることがわかりました。そのため、剥離操作により卵巣実質のlossが多くなるばかりか、卵巣から強出血を来して過強な止血操作を余儀なくされることで、更に卵巣にダメージを与えていることもわかりました。以上の2点を考慮して、チョコレート嚢胞摘出術を施行する際のちょっとした工夫を考えました。
まず、正常卵巣への影響が少ない辺縁部では通常の剥離を行います。一方、卵巣門近傍では剥離を行わずに、電気メスにて嚢胞と卵巣実質の間を切開します。この際、嚢胞に付着している線維化層の部分を切開すれば、卵巣実質のlossが予防できると思われます。
現在、当科ではこの新しい術式を用いて腹腔鏡下チョコレート嚢胞摘出術を施行しています。新しい術式に変更して明らかに実感したことは、術中の出血量が激減したことです。先述したようにこれまでは、卵巣門近傍での剥離によりしばしば難止血性の出血を来していましたが、剥離の代わりにモノポーラで鋭的に切開することでほとんど出血することはなくなりました。摘出した嚢胞壁の病理学的検査では、辺縁部では確かに卵巣実質が同時に摘出されることは少ないようです。一方、卵巣門近傍では、表面の内膜症病巣は辺縁部に比較して薄く、逆に線維化層が厚い印象でした。線維化層の下部が熱により変性しており、丁度適切な部位を切開できていることがわかりました。

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Ⅲ.チョコレート嚢胞再発予防について

1.チョコレート嚢胞再発予防・・術後黄体ホルモン療法の実際

　先述したように、チョコレート嚢胞を摘出した場合、しばしば再発することが問題となっています。当科では未婚者など、術後早期の妊娠を希望しない症例に対して再発予防目的に黄体ホルモンを長期投与する試みに2005年より取り組んできました。術後早期（２週間以内）から黄体ホルモン剤；①プロべラ（メドロキシ酢酸プロゲステロン；１日５～１０mg）或いは②ディナゲスト（ジエノゲスト；１日２錠）の服用を開始し、妊娠が可能となるまで続行します。服用中は排卵が抑制される結果、無月経となりますが、服用を止めれば１～２カ月で月経が再開し、排卵が起こるようになります。内服中、時に出血を認めますが、量が少量ならば治療効果に影響ありません。これまで（２０１２年１１月の時点）計６３例に平均３年間、最長例では６年間超、治療を行いました。幸いながら、投与例には再発を認めておりませんので、術後黄体ホルモン療法は再発予防に有効であると実感しています。
尚、プロべラ（メドロキシ酢酸プロゲステロン）は更年期障害に対するホルモン補充療法にも頻用されている黄体ホルモンですが、近年、心血管系疾患を多少増加させる危険性が指摘されています。プロべラに少量含まれている男性ホルモンがどうも原因のようです。内膜症世代の患者さんは更年期世代より若い患者さんばかりですので、まず心血管疾患の心配はないと思いますが、より安全に治療を受けていただくために男性ホルモン作用を含まない製剤（ディナゲストやデュファストンなど）に変更することを予定しています。もちろん、黄体ホルモン療法中には定期的に採血検査（コレステロール、血液凝固能など）や乳癌検診を受けていただきます。

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2.なぜ黄体ホルモン療法は再発を予防するのか？

①黄体ホルモンの抗内膜症作用
卵巣からは主として２つのホルモンが分泌されます。一つがエストロゲンで、本来、女性にとってとても大切な働きを持っていますが、このエストロゲンが内膜症の発症や進行に重要な役割を演じています。そしてもうひとつが黄体ホルモンで、排卵後に卵巣から分泌されます。エストロゲンは子宮内膜に対して増殖促進的に作用します。一方、黄体ホルモンはエストロゲンの作用を抑える効果、すなわち内膜の増殖を抑制する作用があります。平たく言えば黄体ホルモンは内膜症を抑える効果があるということです。実は１９８０年代には内膜症の治療として黄体ホルモンを投与することがよく行われていました。当時は非常に大量（プロべラの場合、３０～１００ｍｇ；当科での処方量の約１０倍です）を投与していたため、副作用が強く、やがて行われなくなりました。ところが最近になって内膜症の治療には長期間の投薬が必要ということが理解されるようになり、黄体ホルモン剤が改めてクローズアップされるようになりました。
ディナゲストは最も新しい黄体ホルモン製剤で、むくみ・体重増加といった従来の黄体ホルモン製剤につきものであった男性ホルモン作用がないことが特徴です。長期間でも安心して服用していただけます。

②月経血の腹腔内への逆流を防止する
月経血は膣へ流れるだけと思っている人、多くないでしょうか？
実はほとんどの女性では卵管を介してお腹の中にも逆流しているのです。子宮内膜症の原因はいまだ完全には解明されていませんが、月経血に交じって腹腔内に流入した子宮内膜が子宮や卵巣に生着して、病変を形成する可能性が考えられています。一方、腹腔内に流れ出た血液は分解されて、最終的に鉄（Fe）となります。最近の研究では腹腔内の過剰なFeが内膜症の発症や進行に関わっていることもわかってきています。腹腔内への内膜組織の逆流やFeの過剰な蓄積を防止する、すなわち卵管を介する月経血の逆流を防止することが内膜症の再発予防になることは、術後に妊娠した場合（月経が止まりますから、当然、逆流はおこりません）やチョコレート嚢胞摘出と同時に子宮内膜焼灼術を施行した場合（内膜焼灼により月経量が激減するため、逆流もほぼ消失します）ではチョコレート嚢胞の再発がおこりにくいという臨床的事実からも明らかです。黄体ホルモン服用中は基本的に無月経になりますから、腹腔内への月経血の逆流もほぼ無くなります。黄体ホルモンのこういった効果も内膜症の再発予防効果に一役買っています。月経を止めることは若い患者さんにとって抵抗があることかもしれませんが、内膜症の再発予防にとってはとても大切なことなのです。服用を中止すれば速やかに月経は始まりますので心配ありません。尚、黄体ホルモン療法中に大量の出血が続くようであれば治療効果が半減してしまうので、すぐに受診していただくことが大切です。

③Nuclear Factor κβと黄体ホルモン抵抗性
内膜症の患者さんでは病巣（異所性内膜）と子宮（正所性内膜）内に存在する内膜組織において黄体ホルモンの作用が減弱していることがわかっています。この現象を子宮内膜症における黄体ホルモン抵抗性と呼んでいます。病巣において黄体ホルモン作用が減弱すると局所でエストロゲン作用が優位になる結果、病巣の悪化をきたします。正所内膜での黄体ホルモン作用の減弱は内膜細胞の増殖能や不死化を増長します。こういった内膜細胞は月経時に腹腔内に逆流すると内膜症病巣を形成しやすいと考えられます。

黄体ホルモンが作用を発揮するには
ⅰ）標的細胞内に質的・量的に十分な黄体ホルモン受容体が存在すること　ⅱ）黄体ホルモンが受容体と結合すること　ⅲ）ホルモンと結合した受容体が細胞内の核へと移動すること　ⅳ）核の中で他の因子と相互作用することが不可欠で、その結果、数多くの遺伝子の働きを調節しています。内膜症では黄体ホルモンの作用が伝達される経路の幾つかに機能不全があるため、黄体ホルモンの作用が正常に発揮されないことが解明されつつあります。

なぜ黄体ホルモンの伝達経路に機能不全が生じるのかについては、どうもNuclear Factor κβ（NFKB）という因子が中心的な役割を担っていそうです。NFKBは多くの組織では不活化状態にあり、炎症によって活性化されます。一旦、活性化されると炎症・細胞の増殖・血管新生・浸潤・アポトーシスなどに関わる数多くの因子を誘導します。重要なことはNFKBが一旦、活性化されると炎症を更に悪化させる結果、NFKBの活性化状態が更に持続する悪循環に陥ることです。また、NFKBによって誘導される因子はいずれも内膜症の進行や発症にとても深く関わっているということも重要です。実際に内膜症の患者さんでは、腹腔内や病巣においてNFKB活性が亢進しており、更に黄体ホルモンの伝達経路に直接的・間接的に悪影響を及ぼしていることがわかってきました。このようにNFKBは炎症・細胞の増殖・血管新生・浸潤・アポトーシスなどに関わる因子を誘導して内膜症を増悪させるのみならず、黄体ホルモンの伝達を邪魔することによっても内膜症の進行に影響を及ぼしています。一方ではNFKBは黄体ホルモン受容体作用によって、その働きが抑制されることもわかっています。NFKBと黄体ホルモン受容体はお互いがお互いをけん制し合う間柄なのです。

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3.黄体ホルモンをより効果的に使用するためには

　内膜症という病気を黄体ホルモン受容体とNFKBの関係からみると、正常の状態では黄体ホルモン受容体活性とNFKB活性が均衡していますが、内膜症ではNFKB寄りに傾いている状態ととらえることができます。恐らくこの傾きは内膜症が進行すれば進行するほど更に傾いていくものと思われます。こういう状態では内膜症の治療として黄体ホルモン剤を投与しても、十分な効果が得られないことがお分かりいただけるでしょう。
では内膜症をより効果的に治療するためにはどうしたらよいのでしょうか？

答えは簡単です。まずNFKB寄りに傾いている黄体ホルモン受容体とNFKBの関係を元のイーブンな状態に戻してやればよいのです。では、黄体ホルモン受容体とNFKBの関係を元に戻すにはどうしたら良いのか・・・私は腹腔鏡下手術が最良だと思います。手術により病巣を完全に除去し、更に腹腔内を徹底的に洗浄することにより腹腔内の炎症をとりきること、これがNFKB活性を抑える一番の方法です。そして術後にもう２度とNFKBよりに傾かないようにするために黄体ホルモンを投与することが再発の予防になります。こういう状態で黄体ホルモンを投与する場合にはより少量ですむということもご理解いただけるものと思います。

　チョコレート嚢胞術後の再発予防になぜ黄体ホルモンが有効であるかをまとめると①黄体ホルモン自体の抗内膜症作用②月経血の腹腔内逆流の防止③手術により一旦、正常化したNFKBとの関係が再びNFKB寄りに傾くことを予防する　ということになります。かなり難しい話になってしまいましたが、おわかりいただけましたか？ご質問等あればいつでも婦人科までご相談ください。

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